ADC药物名词解释

药物抗体比（DAR）

药物抗体比（DAR）是指附着在单个单抗上的有效载荷分子的平均数量，通常在2到4个分子之间。在极少数情况下，通过使用亲水链接器有效载荷可以安全地实现高达8的DAR，如Enhertus和Trodelvys。DAR对ADCs疗效的测定非常重要，此外，DAR可能影响药物在循环中的稳定性、PK和ADC的毒性。

研究表明，与DAR值<6的ADCs相比，DAR值高（7到14）的ADCs清除速度更快，体内疗效降低。DAR值及其对稳定性和PK的影响也取决于偶联位置和接头的大小。

赖氨酸或半胱氨酸通常被修饰以产生ADC。赖氨酸是连接底物和抗体的最常用的氨基酸残基之一, 赖氨酸通常存在于抗体表面, 因此容易偶联。Mylotargs、Kadcylas和Besponsas都使用赖氨酸生物结合技术。

其他氨基酸如半胱氨酸和酪氨酸也可以修饰，用马来酰亚胺修饰半胱氨酸合成了Adcetriss、Polivys、Padcevs、Enhertus、Trodelvys和Blenreps等ADC

ADC药物从本质上讲是混合物，是由连接不同个数小分子药物的单抗组成，DAR代表的是每个单抗上连接小分子药物的平均数量，DAR直接影响ADC药物的疗效和安全性，药物研发阶段应尽量缩小DAR值的变动区间。

ADC药物的偶联位点分为单抗赖氨酸残基上的氨基和半胱氨酸残基上的巯基。通过赖氨酸偶联的DAR往往比较小，而潜在的偶联位点却很多，偶联反应具有随机性，产物异质性较大；ADC药物研发使用的单抗有4对链间二硫键，抗体通过部分还原使链间二硫键转换成游离的半胱氨酸残基，半胱氨酸残基中的巯基与连接子中的马来酰亚胺基反应形成ADC，一般连接的小分子数量为0、2、4、6和8，如图所示。

半胱氨酸偶联的ADC药物DAR分布