阿法替尼作为 EGFR G724S 的 NSCLC 患者的潜在治疗选择

EGFR G724S 突变是非常罕见的驱动突变。为评估获得性 EGFR G724S 突变的总体频率和 EGFR 的其他变化，Fassunke 等在 4 例T790M 阳性肺腺癌患者使用第三代 EGFＲ-TKI 前进行基因检测，其中 2 例未检测到的 EGFR G724S 突变、2 例低水平 EGFR G724S 突变。使用 Osimertinib 治疗 8.2 个月全面进展后，在患者的胸腔积液中检测到EGFR T790M 阴性和 EGFＲ G724S 阳性。通过结构分析和计算模型发现，EGFR G724S 突变可能诱导富含甘氨酸环的构象，体内外试验均证明 EGFR G724S 可限制第三 代 EGFR-TKI 的活 性。另
外，有研究通过系统性抑制剂筛选和深入动力学分析发现并证实，第二代 EGFR-TKI 保留了激酶亲和力并克服了 EGFR G724S 介导的耐药性。

摘自：陈丽鹃,俞婷婷,单莉.第三代EGFR-TKI获得性耐药相关机制研究[J].医学综述,2020,26(05):888-893.

在 52 例 G724S 阳性患者中，39 例伴随 EGFR 外显子 19 缺失 （19del），39 例有可用临床数据的患者中的 37 例在接受 EGFR TKI 后均检测到 G724S 突变。19del E746_S752delinsV 的罕见变异与 G724S 共发生频率最高 （n = 29），而 10 名伴有 EGFR 外显子 20 突变的患者中有 7 名未接受过 TKI 治疗。S768I 是外显子 20 中最常见的突变 （n = 7）。1 例患者携带伴随的 EGFR 外显子 21 突变，2 例患者没有共存的 EGFR 突变。共有 23 名患者提供了有效的临床结局数据，其中 8 名患者在 G724S 出现后接受了阿法替尼治疗，而 15 名患者接受了非阿法替尼治疗（替代 EGFR TKI、化疗或最佳支持治疗）。阿法替尼治疗患者 （n = 8） 的疾病控制率达到 100%，中位无进展生存期为 4.5 个月，显著长于未接受阿法替尼治疗的患者 （n = 15,1.7 个月，风险比 [HR] = 0.32，p = 0.037） 和 替代 EGFR TKI 治疗的患者 （n = 11,1.8 个月，HR = 0.28，p = 0.042） 患者。 在奥希替尼治疗后进展的亚群中，阿法替尼的无进展生存期 （6.2 个月） 也优于非阿法替尼治疗 （1.0 个月，HR = 0.04，p = 0.005） 和 替代 EGFR TKI （1.8 个月，HR = 0.06，p = 0.033）。 对阿法替尼进展时获得性突变的分析显示，EGFR T790M 或 MET 扩增的再次出现是阿法替尼耐药的潜在机制。

摘自Wei Y, Jiang B, Liu S, Zhang Z, Fang W, Yang Y, Li X, Zhao J, Zhao H. Afatinib as a Potential Therapeutic Option for Patients With NSCLC With EGFR G724S. JTO Clin Res Rep. 2021 May 24;2(7):100193. doi: 10.1016/j.jtocrr.2021.100193. PMID: 34590038; PMCID: PMC8474270.