肺癌接受免疫治疗患者是否可以接种流感疫苗？

晚期肺癌患者发生传染病并发症的风险很高，尤其是那些经常影响呼吸系统的并发症，如流感和2019冠状病毒病。流感和 COVID-19 具有共同的症状，例如发热、肌肉酸痛、呼吸困难、肺炎和急性呼吸窘迫综合征 。如果不进行分子检测，就很难区分这两种疾病，并且据报道它们存在混合感染。

先前的研究表明，接受细胞毒性化疗的癌症患者发生流感相关并发症的风险很高，接种疫苗是预防流感的主要保护策略 。因此，美国国家综合癌症网络、美国传染病学会和免疫实践咨询委员会的指南建议癌症患者每年接种流感疫苗 （FV）。然而，尚未就接受免疫检查点抑制剂 （ICI） 的癌症患者的 FV 达成共识。这部分归因于与 ICI 治疗相关的免疫相关不良事件 （IRAE） 的发生和严重程度的不可预测性。最近发表的一项多中心前瞻性观察研究 （INVIDIa-2） 显示，接受 流感疫苗接种 的 ICI 癌症患者的流感样疾病显着减少。因此，INVIDIa-2 研究结果支持基于流感相关并发症总体减少而对接受 ICI 的晚期癌症患者进行流感疫苗接种 的建议 。然而，这项研究没有讨论 FV 与 IRAE 的关联。虽然之前的三项研究和一项系统评价显示，没有证据表明接受 FV 治疗的癌症患者在接受 ICI 时 IRAE 发生率增加，但一项研究显示了相反的结果 。此外，缺乏关于 FV 与胸部癌患者 IRAE 严重程度关联的数据。

根据这个问题，我们在pubmed数据库中检索了“lung cancer Immunotherapy and influenza vaccine”。其中几篇结论如下：

流感疫苗接种和非接种患者分别纳入 142 例和 105 例患者。两个队列之间的患者人口统计学或 IRAE 累积发生率没有统计学意义差异。在主要分析中，流感疫苗接种 与 IRAE 的严重程度呈负相关 （OR 0.63;p=0.046）。在二次分析中，FV 与 3-5 级 IRAE 风险降低相关 （OR 0.42;p=0.005）。多变量 Cox 回归显示 FV 与生存时间无关。表明流感疫苗不会增加 ICI 对晚期胸部癌患者的毒性，并且与 3-5 级 IRAE 的风险降低有关。是否接种流感疫苗患者之间未发现具有统计学意义的生存差异[1]。

另外一篇研究表明，1133 例在接受 ICI 治疗期间接受流感疫苗接种的癌症患者，其中大多数年龄≥ 66 岁 （73%），男性 （63%），患有肺癌 （54%），并接受过程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 抑制剂的 ICI 治疗 （91%）。四分之一 （26%） 在观察期间经历了急诊就诊和/或住院治疗。风险期与对照组的急诊就诊率和/或住院率相似，发病率比为 1.04 （95 % CI： 0.75-1.45）。表明季节性流感疫苗接种与接受 ICI 治疗的成年癌症患者急诊就诊或住院率增加无关，结果进一步支持疫苗安全性的证据[2]。

在另外一篇小人群的病例对照研究中使用三价灭活流感疫苗为 23 名肺癌患者和 11 名年龄匹配的健康对照者接种疫苗，以研究检查点阻断期间疫苗诱导的免疫和安全性。在癌症患者中，接种疫苗后 irAE 的频率为 52.2%，接种疫苗后出现的中位时间为 3.2 个月。23 例患者中有 6 例 （26.1%） 出现严重的 3/4 级 irAEs。这种 irAE 的频率可能高于先前在文献中发表的比率以及在我们机构的非研究人群中观察到的比率（所有年级 25.5%，3/4 年级 9.8%）[3]。

总的来说，需要进行更大的人群研究来确定这个问题，比如meta分析，但大部分研究均支持免疫治疗肺癌患者接种流感疫苗的不良反应与正常人群类似，是安全可控的。当然，需要接种后密切观察。

参考文献

[1] Lin EP, Huang LC, Whisenant J, York S, Osterman T, Lewis J, Iams W, Skotte E, Cass A, Hsu CY, Shyr Y, Horn L. Associations of influenza vaccination with severity of immune-related adverse events in patients with advanced thoracic cancers on immune checkpoint inhibitors. ERJ Open Res. 2022 Oct 10;8(4):00684-2021. doi: 10.1183/23120541.00684-2021. PMID: 36225333; PMCID: PMC9549316.

[2]Grima AA, Kwong JC, Richard L, Reid J, Raphael J, Basta NE, Carignan A, Top KA, Brousseau N, Blanchette PS, Sundaram ME; Canadian Immunization Research Network (CIRN) Investigators. The safety of seasonal influenza vaccination among adults prescribed immune checkpoint inhibitors: A self-controlled case series study using administrative data. Vaccine. 2024 Mar 7;42(7):1498-1505. doi: 10.1016/j.vaccine.2024.01.023. Epub 2024 Feb 9. PMID: 38341288.

[3]Läubli H, Balmelli C, Kaufmann L, Stanczak M, Syedbasha M, Vogt D, Hertig A, Müller B, Gautschi O, Stenner F, Zippelius A, Egli A, Rothschild SI. Influenza vaccination of cancer patients during PD-1 blockade induces serological protection but may raise the risk for immune-related adverse events. J Immunother Cancer. 2018 May 22;6(1):40. doi: 10.1186/s40425-018-0353-7. PMID: 29789020; PMCID: PMC5964701.