NSCLC中的RET突变管理-读书笔记

RET（RET proto-oncogene）是一个原癌基因，位于10号染色体的长臂上，是钙粘蛋白超家族成员之一，编码一种受体酪氨酸激酶，作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号，此基因在神经脊发育中起重要作用，并且由于细胞遗传学的重排原因，在体内和体外均产生致癌性的激活。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET重排导致的基因融合发生在非小细胞肺癌（NSCLC）中，频率约为1-2%。但是RET基因如果失去了功能，则也导致胃肠发育上的疾病，如先天性巨结肠。RET的融合基因包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4，其中KIF5B是最主要的融合基因，2012年，来自韩国、日本及美国的4个独立研究小组分别报道了肺癌中的首个RET融合蛋白KIF5B-RET并明确了其致癌性。非小细胞肺癌患者用药前检测KIF5B-RET融合基因，能够有效指导非小细胞肺癌患者的个性化治疗。

RET融合NSCLC更多表现为：患者相对年轻，多为非吸烟者，组织学类型主要为腺癌，伴有其它驱动基因突变的可能性低，分期晚，易发生脑转移。但在不同的研究中其临床病理特征存在一定差异。

一、CSCO2024非小细胞肺癌指南

IV期RET融合突变I级推荐为塞普替尼（1类），普拉替尼（3类）。II级及III级推荐参考IV期无驱动基因NSCLC的一线治疗。

二.晚 期 ＲＥＴ 融 合 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 诊 疗中 国 专 家 共 识 （ ２０２３ 版 ）

推荐意见1：建议所有晚期／转移性 ＮＳＣＬＣ 患者在进行首次基因检测时，应包括 ＲＥＴ 基因融合，以指导一线治疗选择（ 推荐等级：１Ａ） 。 建议对其他驱动基因突变 ＮＳＣＬＣ 患者靶向治疗进展后进行包括 ＲＥＴ 融合的基因检测，以指导后续用药选择（ 推荐等级：２）

共识意见 ４：对治疗前已有脑转移的 ＲＥＴ 融合阳性 ＮＳＣＬＣ，无症状的患者推荐选择有颅内抗肿瘤活性的高选择性 ＲＥＴ 抑制剂如普拉替尼、塞普替尼。 治疗 前 有 症 状 性 脑 转 移 而 颅 外 病 灶 稳 定 的ＮＳＣＬＣ 患者可考虑使用普拉替尼、塞普替尼联合局部治疗，并进行多学科讨论（ 推荐等级：２） 。

共识意见 ５：其他 ＴＫＩ 耐药后检出获得性 ＲＥＴ融合阳性的晚期 ＮＳＣＬＣ 患者，建议其他 ＴＫＩ 联合ＲＥＴ 抑制剂作为治疗选择（ 推荐等级：２） 。

共识意见 ６：在高选择性 ＲＥＴ 抑制剂不可及或不适用的情况下，一线治疗主要参考无驱动基因突变 ＮＳＣＬＣ 治疗方案，推荐含铂类化疗±贝伐珠单抗方案（ 推荐等级：１Ｂ） 。

本共识专家组认为免疫治 疗 （ 无 论 是 单 药 还 是 联 合 化 疗） 不 是 晚 期ＲＥＴ 阳性 ＮＳＣＬＣ 患者首选的合适治疗选择。

截至 ２０２３ 年 ６ 月本共识撰稿时ＭＫＩ 药物均无治疗 ＲＥＴ 融合阳性 ＮＳＣＬＣ 相关适应证，仅卡博替尼得到 ＮＣＣＮ 指南［９］ 推荐在患者不能耐受铂 类 化 疗 药 物 的 限 制 性 条 件 下 用 于 转 移 性ＲＥＴ 融合阳性 ＮＳＣＬＣ。
共识意见 ７：对 ＲＥＴ⁃ＴＫＩ 继发耐药进展患者，建议再次活检明确耐药的分子机制，进行多学科讨论后确认治疗方案，鼓励患者参加相应的临床试验（ 推荐等级：１Ｂ） 。 ＲＥＴ⁃ＴＫＩ 治疗后表现为寡进展的患者，建议在继续使用 ＲＥＴ⁃ＴＫＩ 的基础上联合应用局部治疗；表现为无症状缓慢进展的患者，建议继续使用 ＲＥＴ⁃ＴＫＩ（ 推荐等级：１Ｂ） 。

1.临床病理特征

RET融合NSCLC更多表现为：患者相对年轻，多为非吸烟者，组织学类型主要为腺癌，伴有其它驱动基因突变的可能性低，分期晚，易发生脑转移。但在不同的研究中其临床病理特征存在一定差异。

RET 融合阳性 NSCLC 常伴脑转移，中国多中心数据显示，Ⅳ期患者的脑转移发生率 40.3% ；韩国单中心数据显
示，Ⅳ期患者初诊时脑转移发生率 28.8%，24个月累积脑转移发生率 ＞60％ ，早期常累及淋巴结和内脏 。

2.RET融合类型及共突变基因对预后的影响

不同RET融合基因亚型NSCLC预后可能存在差异，Aaron 等的回顾性分析显示[36]，CCDC6-RET融合患者比KIF5B-RET融合患者总生存期更长（中位总生存期分别为113.5个月及37.7个月）。Chang Lu等的研究中，KIF5B-RET融合患者与非KIF5B的RET融合患者，中位总生存期分别为18.4个月和20.3个月。

RET融合NSCLC约41%～73%存在伴发突变，其中最常见的伴发突变是TP53，发生率在37.7％～42.5%，并发驱动基因EGFR，KRAS，HER2，BRAF，ALK和ROS1突变少见。Chang Lu等的研究显示伴有TP53突变的患者比不伴TP53突变的患者总生存期短，其中位OS分别为18.4个月与24.8个月。

3.RET融合是NSCLC EGFR-TKI获得性耐药机制之一

绝大多数肺癌接受EGFR-TKI治疗1～2年内会出现耐药，受体酪氨酸激酶(RTK)融合是EGFR-TKI获得性耐药的机制之一。一项回顾性研究[分析了3873例EGFR突变肺癌患者的基因组数据，发现其中16例在EGFR-TKI治疗期间发生基因融合，其中6例（37.5%）为RET融合，其余为ALK (n=5, 31.3%), NTRK1 (n=4, 25.0%), ROS1 (n=1, 6.3%), 和 FGFR3 (n=1, 6.3%)融合

4.RET多激酶抑制剂和选择性抑制剂的耐药机制

RET多激酶抑制剂和选择性抑制剂耐药机制主要包括以下三种：RET二次突变（如RET Gatekeeper突变V804L/M），获得RET以外的其它突变以及旁路激活。