快速掌握靶向和免疫治疗相关肺损伤的治疗

随着靶向和免疫治疗的广泛应用，药物相关的肺损伤在临床上逐渐增多，其标准处置过程是什么？根据国内两个相关指南，这里简单总结一下：

一、EGFR-TKI相关肺损伤（2019年EGFR-TKI不良反应管理专家共识）

EGFR-TKI相关性ILD的发生机制，可能是因为肺泡Ⅱ型上皮细胞表达EGFR，参与肺泡壁的修复，而EGFR-TKI和抗EGFR单抗二者在抑制肿瘤生长的同时，也抑制了气管上皮细胞的生长和损伤的修复而加重肺损害。此外，EGFR-TKI可能引起肺泡和支气管上皮损伤及慢性炎症，二者均刺激成纤维细胞迁移、增生、产生细胞外基质，从而引起肺纤维化，导致ILD的形成。另外，部分ILD可能是由于机体对EGFR-TKI的免疫介导的过敏反应所导致。以下对EGFR-TKI所致ILD的发生率、高危因素、诊断和分级标准以及防治措施进行归纳总结。

1、不同EGFR-TKI相关性间质性肺疾病发生率和死亡率

不同EGFR-TKI的Ⅲ期临床研究中药物相关性ILD的发生率和死亡率不同（发生率：0%-5.3%；死亡率0%-0.9%）。

2、EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的危险因素

EGFR-TKI相关性ILD的危险因素包括：男性，近期放化疗史；吸烟史；年龄≥55岁；体力状态（performance status, PS）评分 > 2分；影像学检查显示正常肺组织 < 50%；有间质性肺疾病病史；肺气肿或慢性阻塞性肺病；肺部感染；被诊断为癌症的时间短（< 6个月）；合并心血管疾病。

3、EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的临床表现

EGFR-TKI相关性ILD起病方式多样，既可表现为用药数天至数周即有明显临床表现的急性或亚急性起病，甚至短期内危及生命，也可表现为慢性隐匿起病，逐渐进展至呼吸衰竭，发现时已属不可逆转阶段。症状、影像和病理表现各异，有时与肿瘤进展难以鉴别，少数情况下可因合并感染而加重病情，或因需治疗EGFR-TKI相关性ILD而终止抗肿瘤治疗，进而肿瘤进展，不仅使病情复杂化甚至危及生命。

EGFR-TKI所致ILD的主要临床症状常见以咳嗽（以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。（1）咳嗽：82%-90%的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰；（2）呼吸困难：多数患者表现为隐匿起病，渐进性，活动后呼吸困难；（3）发热：以低热更为常见，容易与肺部感染相混淆；（4）通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等；（5）最终可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。肺功能检查为限制性通气功能障碍和弥散功能降低、可伴低氧血症。胸部CT影像学表现多样、缺乏特异性，可有急性弥漫性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎等的影像学改变特征，如双肺散在或融合的斑片状阴影、或弥漫性分布的磨玻璃样或网格状改变、小叶间隔增厚、多灶性肺实变、肺实变伴牵拉性细支气管扩张，最终可进展为肺纤维化、肺容积缩小、甚至蜂窝肺等。

4、EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的诊断和鉴别诊断

（1）EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的诊断 

EGFR-TKI相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断。具体如下：（1）近期使用过EGFR-TKI；（2）临床表现，影像学，病理学提示ILD；（3）除外其他引起ILD的病因；（4）停药后症状好转；（5）重新使用该药物，症状再发。

（2）EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的鉴别诊断 

服用EGFR-TKI的患者出现任何新发的呼吸系统症状都应谨慎评估，当胸部CT检查疑似存在药物相关性ILD的可能时，可考虑进行下列检查，排除以下情况（包括但不限于）：感染性疾病、肿瘤进展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放射性肺炎等。（1）血液学检查[血常规、C反应蛋白、降钙素原、病毒核酸检测、1, 3-β-D葡聚糖检测（1, 3-β-D-glucanassay test, G试验）、半乳甘露聚糖检测（Galactomannan test, GM试验）、隐球菌荚膜抗原、非典型病原体抗体、结核感染T细胞检测（tuberculous infection of T cells spot test, T-SPOT）、自身抗体等]；（2）痰涂片革兰氏染色和抗酸染色、痰培养（细菌、真菌和分枝杆菌）；（3）应在发热患者中进行血培养；（4）支气管镜检查（如可耐受）：采集支气管肺泡灌洗液（bronohoalveolarlavage, BAL）进行微生物学检测（与上述相同的病原体），同时经支气管镜肺活检（尽管肺组织活检并非必须，但可提高确诊率、缩短诊断时间、为治疗赢得时间。是否进行肺活检和活检方式的选择，取决于病灶部位、医疗机构技术条件和操作经验水平以及患者个体的危险因素）病理学检查帮助诊断。（5）动脉血气分析、肺功能（如可耐受）、心脏彩超、BNP等评估病情严重程度。

5、EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的分级标准

6、EGFR-TKI相关性ILD的分级处理

ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查。

具体处理措施：（1）临床上一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他对ILD无影响的药物；（2）对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血：①1级：密切监测症状体征和血液学检查，一旦恶化，按2级-4级治疗；②2级：起始泼尼松龙0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周（1A）；③3级：起始泼尼松龙1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周（1A）；④4级：甲泼尼龙500 mg/d-1, 000 mg/d冲击治疗，3天后泼尼松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周-10周（1A）；（3）经验性抗生素抗感染治疗（按需或根据微生物学检查结果选择敏感抗感染药物）；（4）氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症[动脉血氧分压（partial pressure of artery oxygen, PaO2）≤55 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，或动脉血氧饱和度（oxygen saturation of arterial blood, SaO2）≤88%]的ILD患者接受长程氧疗，氧疗时间 > 15 h/d；（5）发生呼吸衰竭时行机械辅助通气。

7、EGFR-TKI相关性间质性肺疾病后再次用药问题

发生EGFR-TKI相关性ILD后，在肺部损害缓解前不宜再次使用EGFR-TKI。建议3级以上患者永久停药。1级-2级患者待肺间质损伤消退或治愈后，在全面充分评估临床获益与潜在风险后，且在没有其他种类全身系统治疗药物可以选择的情况下，方可考虑谨慎再次使用EGFR-TKI，治疗期间需密切观察病情，如果再次发生ILD，则永久停药。有一项研究报道了5例EGFR-TKI所致ILD恢复后的患者在再次使用EGFR-TKI的同时，口服泼尼松龙0.5 mg/kg，所有患者获得了部分应答。对于出现ILD的患者接受再次使用EGFR-TKI较停药患者有更长的整体存活时间（15.5个月 vs 3.5个月，P=0.029）

二、免疫检查点抑制剂（CIP）相关肺损伤（2019年免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识）

CIP相关肺损伤与靶向药相关肺损伤有较多相似之处。

1、CIP的危险因素

CIP的危险因素较为复杂。与ICIs单药治疗相比，免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合分子靶向药物治疗)可增加发生CIP的风险。多项回顾性分析结果提示，高龄（年龄≥70岁)、亚洲人群、有烟草暴露史、有肺部基础疾病、基线肺功能受损及多线治疗等可能与CIP的发生有关。CIP高危因素的识别能够辅助筛选高危患者，早期诊断CP,及时治疗并进行密切监测，避免严重后果。

2、CIP的临床表现

CIP缺乏典型临床症状，1/3的患者发病时可无症状。通常CIP可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等。在接受PD-1和PD-L1抑制剂治疗的回顾性研究中，CIP最常见的临床症状是呼吸困难(53%)与咳嗽(15%)。文献报道CTLA-4抑制剂治疗时可发生急性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤等危及生命的呼吸系统不良事件，需引起临床医生的关注。CIP常见的体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。对既往存在肺部基础疾病（如慢阻肺或肺纤维化）的肺癌患者，在免疫治疗过程中如出现原有呼吸系统症状及体征加重，需警惕CIP的可能性。

3、CIP的影像和实验室检查

对所有新发的呼吸系统症状（如呼吸困难、咳嗽、胸痛等)均应谨慎评估，建议完善肺部影像学检查。肺部CT比X线胸片可以更好地识别CIP,推荐其作为首选的影像学检查方法。CIP的影像学表现多样，可表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。除典型肺炎表现外，免疫相关性肺损伤可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿性反应，应引起临床医生的关注与重视。

怀疑发生CIP时需进行血常规、血生化、电解质、ESR及感染相关检查，推荐常规进行动脉血气检查（或血氧饱和度监测），如患者一般状态尚可，怀疑发生CP时需进行血常规、血生化、电解质、ESR及感染相关检查，推荐常规进行动脉血气检查（或血氧饱和度监测），如患者一般状态尚可，建议行肺功能检查，应包括反映肺通气、容量及弥散功能的指标，如第一秒用力呼气容积(FEV,)、用力肺活量(FVC)、肺总量(TLC)及一氧化碳弥散量(DLCO)等。DLCO降低及限制性通气功能障碍是CIP常见的肺功能异常改变。当CIP与肺部感染、肺癌进展及其他相关疾病鉴别诊断困难时，可结合支气管镜检查或肺穿刺活检进一步确认。一项回顾性研究结果显示，67.4%的CP患者的支气管肺泡灌洗液中细胞总数升高，以淋巴细胞增多为主，CD4/CD8比例明显倒置。CIP没有单一特征性病理学表现，可表现为机化性
肺炎、弥漫性肺泡损伤、嗜酸粒细胞肺炎或以淋巴细胞浸润为主的间质性肺炎等。

4、CIP的诊断和鉴别诊断

（1）诊断

1）ICIs用药史。2）新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等)：3）除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。同时符合以上3条即可诊断为CIP。如果符合以下条件可进一步支持CP的诊断：新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等；动脉血气分析提示低氧血症，肺功能检查提示DLCO降低，限制性通气功能障碍；诊断不明时可进行活检，活检方式包括支气管镜下活检、CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下肺活检，活检方式的选择取决于病灶的位置和分布及患者的一般状况，进行活检前需要进行风险获益评估。

（2）鉴别诊断

CIP需要与病毒学肺炎、肺孢子菌肺炎、非典型肺炎、肺癌原发灶进展、肺癌性淋巴管炎、放射学肺炎、肺栓塞、心源性肺水肿。

5、CIP的严重程度评估

1）CIP的临床症状分级(CTCAE4.0):1级：无症状，仅临床检查发现；2级：新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等，或原有症状加重，影响工具性日常生活活动；3级：症状严重，生活自理能力受限；4级：有危及生命的呼吸系统症状，需要呼吸支持治疗。2）CIP的影像学分级：1级：病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累；2级：病变累及多于1个肺 叶或25%~50%的肺脏受累；3级：病变累及>50%的肺脏，未累及全肺；4级：病变累及全肺。

当CIP临床症状与影像学分级不一致时，以两者中较高级别为CIP严重程度等级。

6、CIP的分级治疗
(1)轻度CIP(1级)
1）应酌情推迟ICIs治疗。2）对症支持治疗。3）密切随诊，观察患者病情变化，监测症状、体征及血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标；如果症状加重及时行胸部CT检查。如病情进展可按更高级别处理。4）如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。5）患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈，可考虑重新使用ICIs治疗。

(2)中度CIP(2级)
1）暂停ICIs治疗。2）住院治疗。3）积极氧疗，必要时使用高流量或无创通气。4）止咳平喘等对症支持治疗。5）糖皮质激素（激素）治疗：先静脉给药，改善
后口服，如甲泼尼龙1~2mg/kg/d或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，治疗疗程>6周。6）密切观察病情变化，每天观察症状体征，监测血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气，监测肺功能；如果症状加重应及时行胸部CT检查。激素治疗48~72h后症状无改善或加重，按照更高级别处理。7）如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。8.症状缓解且胸部影像学检查证实病情痊愈，个体化权衡利弊，评估能否再次使用ICIs治疗。

(3)重度CIP(≥3级)
1）可考虑永久性停用ICIs。2）住院治疗，如病情需要可入住ICU。3）积极进行氧疗，保证氧合状态。必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗。4）对症支持及生命支持治疗。5）激素治疗：静脉给予中至大剂量激素，如甲泼尼龙2~4mg/kg/d或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，疗程>8周。6)大剂量激素治疗期间可预防性使用质子泵抑制剂及补充钙剂。7)密切观察病情变化：每天观察症状和体征，监测血氧饱和度、血压及血糖水平、血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气；48~72h后行床旁X线胸片，如果病情允许可行胸部CT检查。8)如果病情进展可考虑加用免疫球蛋白和(或)免疫抑制剂治疗。9)如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。目前关于CIP治疗中激素以及免疫抑制剂的剂量与疗程尚缺乏大规模研究结果证实，应根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度及激素耐受情况进行个体化治疗，以降低产生潜在并发症的风险。