免疫球蛋白异常相关肺疾病系列三-低丙种球蛋白血症与肺

概述

免疫球蛋白由浆细胞产生，而浆细胞是B细胞发育和分化的结果。任何阻碍B细胞谱系发育和/或成熟B细胞功能的因素均可导致血清免疫球蛋白水平降低(即，低丙种球蛋白血症)或接近缺乏(即，无丙种球蛋白血症)。低丙种球蛋白血症定义为血清中的免疫球蛋白（抗体）水平降低，可为原发性（先天性）或继发性。可出现在儿童期和成年期，并且男女均可发病。原发性低丙种球蛋白血症可能在有临床表现后数年才得到诊断。最常见的病因是普通变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiency,CVID）。继发性低丙种球蛋白血症的病因包括经胃肠道丢失（例如，吸收不良/蛋白丢失性肠病）、肾病综合征、血液系统恶性肿瘤和用药（例如，皮质类固醇和化疗等免疫抑制治疗）。患者容易反复发生上、下呼吸道感染。应针对特定的病因和每例患者的临床表现来制定治疗方法，包括静脉或皮下注射免疫球蛋白替代疗法。鉴于原发性免疫缺陷病种类较多，本文重点是讨论最常见的低丙种球蛋白血症相关肺疾病与临床

一、原发性低丙种球蛋白血症

1、普通变异型免疫缺陷病

普通变异型免疫缺陷病(CVID)是一种原发性免疫缺陷病，特征为B细胞分化障碍伴免疫球蛋白生成缺陷，是最常见的严重抗体缺乏症，儿童和成人均可发病。“变异型”是指这种疾病的临床表现多样，包括反复感染、慢性肺病、自身免疫性疾病、胃肠疾病及更易发生淋巴瘤。CVID患者多在2岁后发病，发病年龄多集中在10～30岁，最晚发病年龄可至72岁

发病机制

CVID发病机制尚不完全明确，多数研究认为与B淋巴细胞分化、成熟关键阶段的缺陷所致的特异性抗体数量产生不足有关。

临床表现

主要临床表现包括感染(94%)、血液系统或器官特异性自身免疫(29%)、慢性肺病(29%)、支气管扩张(11%)、胃肠炎症性疾病(15%)、吸收不良(6%)、肉芽肿性疾病(10%)、肝脏疾病/肝炎(9%)、淋巴瘤(8%)、其他癌症(7%)。肺部并发症在CVID患者中很常见，其中支气管扩张、限制性和阻塞性肺病、间质淋巴细胞浸润，以及非结节病样肉芽肿性病变最常见。

影像表现

常见肺影像学表现主要包括

（1）间质性肺病：淋巴细胞性间质性肺炎 (LIP)、机化性肺炎 (OP) 和肉芽肿病（肉芽肿性淋巴细胞间质性肺病 (GLILD)）的特征，其组织学和影像学表现重叠。

（2）支气管扩张（在 25%–79% 的患者中），并且在形态上可以是圆柱形、曲张或囊性。远端粘液嵌塞可表现为小叶中心和树芽结节。CT可有马赛克表现，提示由于大小气道嵌塞导致的空气潴留。

诊断

年龄>4岁且证实有以下所有特征的患者可诊断为CVID[1]：

（1）血清总IgG浓度显著降低并且低水平的IgA和/或IgM

（2）对免疫接种应答差或无应答(参见上文‘疫苗应答’)

（3）无其他已确定的免疫缺陷状态(即CVID是排除性诊断)(

治疗

免疫球蛋白替代疗法是治疗CVID的主要方法，它可减轻反复感染，从而显著改变CVID的临床病程。另外，也要严密监测并适当治疗伴发病症，如肺损伤、胃肠道疾病、自身免疫性疾病、肉芽肿性病变和恶性肿瘤。自充分的免疫球蛋白治疗问世以来，CVID患者急性细菌感染的死亡率显著降低。此后，死亡的主要原因是慢性肺病和恶性肿瘤。

2、X-连锁无丙种球蛋白血症

X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia, XLA)是一种原发性体液免疫缺陷，表现为重度低丙种球蛋白血症、抗体缺乏和感染易感性增加。临床症状(感染)通常首见于3-18月龄的男婴。

病理生理学

B细胞发育失败后，BTK致病性变异患者血液和组织中B淋巴细胞水平显着降低、不能产生浆细胞、各类免疫球蛋白的生成严重减少，且抗体应答有显着缺陷。由于体液免疫应答缺陷，XLA患者容易感染带荚膜的细菌和某些血源性病毒。

临床表现

反复发生呼吸道细菌感染是XLA最常见的表现。在XLA患者中，脓毒症、骨髓炎、化脓性关节炎和中枢神经系统感染主要是由以下几种细菌引起的包括肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、假单胞菌属。XLA患者也更易感染某些病毒、真菌和寄生虫。

实验室检查结果

实验室检查结果包括低丙种球蛋白血症/无丙种球蛋白血症、疫苗接种后抗体应答缺陷，以及血液中B细胞显着减少或缺失。

影像学表现

该病早期即可发生反复肺部感染，因此可较早出现支气管扩张的影像表现。

诊断

国际委员会制定了XLA的诊断标准。确诊依据是：男性患者有低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症且CD19+ B细胞<2%，以及母亲这方家族中有男性成员也存在无丙种球蛋白血症且CD19+ B细胞<2%，或者患者经DNA、mRNA或蛋白质分析证实有BTK基因或Btk表达缺陷。如果患者不符合上述标准，并排除了无丙种球蛋白血症/低丙种球蛋白血症的其他原因，则根据临床病史、血清免疫球蛋白定量水平较低以及对疫苗缺乏应答可拟诊或疑诊XLA。

约50%的患者在2岁以前被诊断出来。极少数确诊的XLA患者因缺乏足够的临床症状，到成年后才诊断出无丙种球蛋白血症

治疗

免疫球蛋白替代是治疗XLA的基础。一般支持治疗包括采取措施避免感染和接种灭活疫苗。

二、继发性低丙种球蛋白血症

继发性低丙种球蛋白血症 — 有大量病症与继发性低丙种球蛋白血症有关，原因包括丙种球蛋白生成减少或丢失增加。

1、生成减少

（1）药物(最常见的是免疫抑制剂，如糖皮质激素、利妥昔单抗治疗和抗癫痫药)；

（2）恶性肿瘤和癌前疾病(如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或Waldenstrom巨球蛋白血症)

（3）伴低丙种球蛋白血症的胸腺瘤(Good综合征)

2、丢失增加

免疫球蛋白丢失增加可能由蛋白丢失性肠病引起，如肠淋巴管扩张、肾病综合征、烧伤及其他引起液体丢失的创伤。

多数低丙种球蛋白相关肺疾病主要是反复感染基础上合并支气管扩张。部分普通变异型免疫缺陷病患者可合并间质性改变，或肉芽肿表现。需要与常见的间质性肺疾病或肉芽肿性疾病相鉴别。总之，临床上遇到反复感染患者或支气管扩张患者，我们需要考虑到免疫疾病存在的可能性。

常见低丙种球蛋白肺部影像表现

1、CVID

2、X 连锁无丙种球蛋白血症

参考文献

[1]徐浩杰,王璐,陈蓓迪,赵丽丹.普通变异型免疫缺陷病并发自身免疫相关疾病的临床特征与转归[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2021,15(03):305-311.
[2] Rodriguez JA, Bang TJ, Restrepo CS, Green DB, Browne LP, Vargas D. Imaging Features of Primary Immunodeficiency Disorders. Radiol Cardiothorac Imaging. 2021 Mar 25;3(2):e200418. doi: 10.1148/ryct.2021200418. PMID: 33969305; PMCID: PMC8098094.
[3] Bang TJ, Richards JC, Olson AL, Groshong SD, Gelfand EW, Lynch DA. Pulmonary Manifestations of Common Variable Immunodeficiency. J Thorac Imaging. 2018 Nov;33(6):377-383. doi: 10.1097/RTI.0000000000000350. PMID: 30067570.

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