免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺

血清 IgE 升高有多种病因，包括寄生虫感染、过敏和哮喘、恶性肿瘤和免疫失调。由 STAT3、DOCK8 和 PGM3 突变引起的高 IgE 综合征是单基因原发性免疫缺陷，与高 IgE、湿疹和反复感染有关。所有这些原发性免疫缺陷与复发性肺炎相关的支气管扩张有关。各位老师再临床上遇到IgE升高时要考虑以下原因。

分类	具体疾病
感染	寄生虫感染
	ABPA
	支原体感染？
非感染	EGPA
	哮喘
	系统性红斑狼疮
	大疱性类天疱疮
	其他自身免疫性疾病
基因突变	STAT3
	DOCK8
	PGM3
	TYK2
	SPINK5

与IgE相关的疾病

EGPA已经在ANCA相关血管炎中介绍过，本文中主要搜集与基因突变相关的高IgE与肺疾病的影像与临床。高Ig E综合征 (hyper-Ig E syndrome, HIES) 是一种罕见的原发性免疫缺陷病, 临床表现为嗜酸性粒细胞及血清Ig E水平增高, 反复细菌、病毒或真菌感染, 特应性皮炎, 特殊面容及过敏反应等。本病可分为2型,Ⅰ型为常染色体显性遗传,为STAT3基因突变所致;Ⅱ型为常染色体隐性遗传,为TYK-2、PGM3或DOCK8基因突变所致。

1、常染色体显性遗传 (AD)-HIES

遗传学和发病机制

STAT3突变是AD-HIES的原因。散发性突变相当普遍，然后可以以常染色体显性遗传模式遗传。突变是错义或小的框内缺失，允许正常的蛋白质表达但功能减弱。STAT3 是许多细胞因子的关键信号转导分子，其中包括 IL-6、IL-10、IL-21 和 IL-17。在与其受体结合后，JAK-STAT 通路被激活，STAT3 二聚化并进入细胞核以启动许多参与免疫、伤口愈合、肿瘤发生、胚胎发生和细胞存活的基因的转录。患有 AD-HIES 的人通常会处理病毒感染而不会出现并发症；然而，病毒再激活的发生率更高，表现为简单的带状疱疹或无症状的 EBV 感染[1]。

临床表现

伤口不易愈合，慢性皮肤黏膜念珠菌病，面部特殊外观（鼻翼宽度，前额和下巴突出，皮肤粗糙，面部不对称），乳牙保留，易骨折和脊柱侧凸，囊肿反复感染。

患者肺部感染常由金黄色葡萄球菌感染引起。化脓性感染愈合异常，因此影像经常表现为支气管扩张和肺囊肿。随着结构性肺病的产生，肺部病原体谱发生变化，常合并铜绿假单胞菌、霉菌或非结核分枝杆菌等。这些慢性感染是这些个体显着发病率和死亡率的原因，因为它们可能导致严重的咯血和/或耐药。该病常与恶性肿瘤风险增加有关，尤其是非霍奇金淋巴瘤。皮肤黏膜念珠菌病是另一个常见特征，通常表现为鹅口疮或指甲感染。

实验室检查

括嗜酸性粒细胞增多和 IgE 通常升高到 2,000 IU/uL，尽管症状持续存在，但IgE水平可能会随着时间的推移而下降，并且偶尔会在成年后达到正常水平。

诊断

对于 IgE 升高且具有上述临床表现个体，应怀疑 HIES。在确定遗传病因之前开发了一个评分系统[2]，以帮助诊断 HIES，并且仍然有助于预测谁可能有 STAT3 突变。确诊需要基因检测。

治疗

HIES 的主要治疗方法围绕着适当的皮肤护理和预防以及积极治疗感染。骨髓移植 (BMT) 在 HIES 中的作用尚不清楚。

2、DOCK8 缺陷

常染色体隐性遗传高IgE综合征最初在近亲家族中被描述，皮肤病毒感染和神经系统并发症的易感性较高，该病是由于DOCK8基因突变引起

临床表现

DOCK8 缺乏症通常出现在婴儿期或儿童早期，伴有皮疹和复发性鼻窦感染，并且可能存在明显的食物过敏和哮喘。病毒性皮肤感染很常见，包括复发性或慢性皮肤黏膜单纯疱疹病毒 (HSV)、复发性带状疱疹，以及严重且经常毁容的人乳头瘤病毒 (HPV) 和传染性软疣感染。

实验室检查

血清 IgE 通常在 DOCK8 缺乏时升高，并且通常存在嗜酸性粒细胞增多症

影像表现

支气管扩张是最常见的肺部表现。可出现嗜酸性粒细胞性肺炎。

治疗

目前HSCT 是 DOCK8 缺乏症的公认治疗方法。该病预后较差，大于20岁患者不超过50%。主要原因是感染和肿瘤。

3、PGM3突变

由于 PGM3 缺乏症是一种先天性糖基化障碍，全身许多具有不同功能的蛋白质都会受到影响，导致多系统异常。

实验室结果

除了嗜酸性粒细胞增多和血清 IgE 升高外，PGM3 缺乏的患者还会出现 B 细胞淋巴细胞减少、记忆 B 细胞百分比降低和高丙种球蛋白血症。中性粒细胞减少症相当普遍

临床表现

PGM3 缺陷患者具有 STAT3 和 DOCK8 缺陷的共同特征。与 STAT3 和 DOCK8 缺乏相似，PGM3 缺乏与湿疹、复发性鼻窦肺感染和高 IgE 相关。神经系统异常例如认知和运动迟缓更明显。

影像表现

肺部疾病可能很严重，反复发作的肺炎会导致严重的支气管扩张。

治疗

口服N-乙酰半乳糖胺 (GlcNAc) 补充剂理论上可以绕过代谢缺陷并改善病理表型。

影像表现

1、AD-HIES影像表现

图片[1]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图1 高IgE综合征患者胸部 CT 显示 40 岁女性的肺囊肿伴曲霉球（箭头）[1]。

图片[2]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图2 A-D，四名患者的超免疫球蛋白（高 IgE）综合征。A胸部 CT 图像显示右上叶实变（箭头）。B葡萄球菌性脓胸。增强胸部 CT 图像显示右侧胸腔轻度局限性积液伴压迫性肺不张。C，胸部 CT 图像显示右上叶有一个大的厚壁脓肿（黑色箭头）和左上叶肺泡（白色箭头）。D,一名患有高 IgE 综合征和右肺多发空洞和囊性病变的年轻患者的胸部 CT 图像（白色箭头）。其中一个破裂进入前纵隔（黑色箭头）[5]。

图片[3]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图3 A-C，一名 19 岁女性出现空洞改变的高免疫球蛋白 E 综合征。初始，A，轴向和B，冠状胸部 CT 图像显示右下叶实变，伴有空洞变化（箭头）。C， 2 年随访时的轴向胸部 CT 图像显示先前实变区域有大的气肿[5]。

图片[4]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图4 患有 AD-HIES 的 23 岁患者的胸部 CT 显示大的气肿伴曲霉球。患者有反复发作的咯血，经全身抗真菌治疗后改善[3]

图片[5]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图5 胸部 CT 显示37 岁 AD-HIES 患者因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌导致肺叶浸润[3]

图片[6]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图6 15 岁 AD-HIES 患者的胸部 CT，表现为咳嗽和喘息加重（A）；CT 显示近端气道扩张，具有变应性支气管肺曲霉病 (ABPA) 的粘液堵塞特征，痰培养物生长出烟曲霉。患者对全身性抗真菌药和皮质类固醇有反应，但气道持续扩张（B）。[3]

图片[7]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图7 27 岁，患有 AD-HIES 和大的肺囊肿，长期感染脓肿分枝杆菌、烟曲霉和嗜麦芽窄食单胞菌[3]

图片[8]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图8 29岁STAT3突变患者。CT提示囊肿改变[4]。

2、AR-HIES影像表现

图片[9]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图9 15 岁，DOCK8 缺乏和反复肺炎后支气管扩张[4]。

图片[10]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图10 21岁PGM3患者 CT提示支气管扩张[4]。

图片[11]-免疫球蛋白异常相关肺疾病系列二-高IgE与肺 | 每周呼吸-每周呼吸 — 图11 PGM3患者肺CT提示ABPA[3]。

参考文献

[1] Sowerwine KJ, Holland SM, Freeman AF. Hyper-IgE syndrome update. Ann N Y Acad Sci. 2012 Feb;1250:25-32. doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06387.x. Epub 2012 Jan 23. PMID: 22268731; PMCID: PMC4103910.
[2] Grimbacher B, Schäffer AA, Holland SM, Davis J, Gallin JI, Malech HL, Atkinson TP, Belohradsky BH, Buckley RH, Cossu F, Español T, Garty BZ, Matamoros N, Myers LA, Nelson RP, Ochs HD, Renner ED, Wellinghausen N, Puck JM. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet. 1999 Sep;65(3):735-44. doi: 10.1086/302547. PMID: 10441580; PMCID: PMC1377980.
[3] Freeman AF, Olivier KN. Hyper-IgE Syndromes and the Lung. Clin Chest Med. 2016 Sep;37(3):557-67. doi: 10.1016/j.ccm.2016.04.016. Epub 2016 Jun 10. PMID: 27514600; PMCID: PMC4987538.
[4] Bergerson JRE, Freeman AF. An Update on Syndromes with a Hyper-IgE Phenotype. Immunol Allergy Clin North Am. 2019 Feb;39(1):49-61. doi: 10.1016/j.iac.2018.08.007. PMID: 30466772.
[5] Rodriguez JA, Bang TJ, Restrepo CS, Green DB, Browne LP, Vargas D. Imaging Features of Primary Immunodeficiency Disorders. Radiol Cardiothorac Imaging. 2021 Mar 25;3(2):e200418. doi: 10.1148/ryct.2021200418. PMID: 33969305; PMCID: PMC8098094.

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